Нафтален-1-yl-(4-пентилоксинафтален-1-yl) метанон: мощный, перорально биодоступный
человеку агонист двойного действия CB1/CB2 с антигипералгезическими свойствами и ограниченным проникновением в центральную нервную систему

Избирательная активация периферийных рецепторов CB1 каннабиноида имеет возможность стать важной терапией для хронических болей, поскольку ослаблено воздействие на центральную нервную систему. Новый класс лиганд каннабиноида был вычислен из известных агонистов аминоалкилового индола и показал хорошую связь и функциональную активность на рецепторах CB1 и CB2 человека. Это привело к открытию нового агониста двойного действия CB1/CB2 , нафтален-1-yl-(4-пентилоксинафтален-1-yl) метанон (13), который показывает хорошую пероральную биопригодность, мощную антигипералгезическую активность на примерах животных моделях, и ограниченное проникновение в мозг.

Введение
Существует доказательство того, что преобладающий активный компонент марихуаны (Cannabis satiVa L.), 9- тетрагидроканнабинол (9- THC, 1), эффективен при множестве серьёзных медицинских показаниях, таких, как боль, беспокойство, рвота, глаукома, нарушения питания, и двигательных нарушениях. Однако, терапевтические продвижения в данной области будут всё ещё органиченными, если потенциальные медицинские выгоды от каннабиноидов не будут освобождены от нежелательных попутных психотропных побочных эффектов. Несмотря на это препятствие, имеются значительные программы исследований, направленные на поиски новых возможностей по разработке лекарств, основанных на каннабиноидах для подобных показаний 4 В прошедшем десятилетии эти попытки были значительно облегчены среди прочего путём клонирования и фармакологического исследования двух каннабиноидных рецепторов, CB1 и CB2 млекопитающих, соединённых G-белком. Подтип CB1 широко распространён в головном и спинном мозге, но также выражен и в нескольких периферических тканях . Рецепторы CB2, с другой стороны, находят главным образом в селезёнке и клетках иммунной системы,6a хотя они были также обнаружены в головном мозге 6b, c . Оба рецептора отрицательно подсоединены к аденилатциклазе, и их активация имеет результирующее влияние замедления активности нейронов и Влияние на снижение функции клеток воспаления.

Среди фармакологических эффектов, вызываемых каннабиноидами, аналгезияодно из важных свойств с терапевтическими перспективами. При правильном понимании, это могло бы помочь удовлетворить важную нерешённую медицинскую проблему, такую, как некоторые хронические болевые синдромы, которые не лечатся существующими методами.


В работе, изданной в 2001, мы показали, что каннабиноиды производят явно выраженное ингибирование гипералгезии (неестественно увеличенной реакции на боль) и аллодинии (боли, вы- званные причинами, обычно безвредными) в крысе, исследуемой на нервнопатическую боль. Вместе с доказательствами, полученными от других исследований, эта работа предполагала, что по крайней мере часть эффекта опосредована через периферийные рецепторы CB1. Эти важные результаты определили стратегию для разработки нового класса болеутоляющих лекарственных средств с восстановленными побочными эффектами: агонисты, которые связаны с периферийными рецепторами CB1 и активизируют их, и не пересекают гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему (ЦНС). Более того, может быть нет необходимости (или желания), достигать полной селективности подтипа рецептора. Последние исследования продемонстрировали, что активация периферийных рецепторов CB 2 также производит антиноцицептивный эффект. От врождённого агонизма CB2 в любом новом классе соединений, поэтому можно ожидать усиления периферического болеутоляющего эффекта. Действительно, как было отмечено в 1998г., похоже, что подтипы рецептора каннабиноида действуют синергично.

Кроме аналогов классического каннабиноида 1, существует ряд неклассических классов каннабиноидов, о которых пишется в литературе, которые можно было бы считать исходными точками для впервые назначенного круга препаратов (Рис. 1). Они включают в себя 3-арил циклогексанолы (например, CP 55 940, 2), аминоалкиловые индолы (AAIs; например, WIN 55,212-2, 3), пиразолы (например, SR141716A, 4), 21 и амиды жирных кислот с длинными цепочками, особенно арахидоновой кислоты. Последние соединения напоминают анандамид (5), первый эндогенный каннабиноид, который был изолирован от ткани свиного мозга. С точки зрения перспективы лекарственной химии, AAI - самые лекарствоподобные из неклассических агонистов каннабиноида, и конструктивная разработка серии запатентованного состава была поэтому основана на упрощенном прототипе WIN 53 365 (6); пиразолы, хотя подобны лекарственным средствам, ведут себя как обратные агонисты.

Разработка состава.
Соединение 6 было структурно изменено несколькими способами (Рис. 2).
Во-первых, мы заменяли кольцевую систему индола на нафталиновую, так как предыдущая работа в области мелатонина и серотонина продемонстрировали биоизостерную эквивалентность между индолом и нафталином. Как следствие расширения до 6,6- бициклического ядра, аминоалкиловые и ароиловые боковые цепочки соединения 6 были повторно размещены в периположения одного из конденсированных ядер.
Во-вторых, с увеличением угла между заместителями (пунктирные линии, Рис. 2), мы представили эфирное кислородное звено так, чтобы более длинная боковая цепочка морфолино этокси могла бы оставаться правильно расположенной в нижнем правом квадранте (7), так как это очевидно оптимальное местоположение амина в трёхмерном пространстве. Попутно отметим, что связываясь через кислород облегчила строение однородного ряда (см. ниже).
Наконец, ряд боковых цепочек, ранее исследованных в работах Bell и др. , Huffman и др. был представлен при эфирном кислородном атоме. Интенсивная оценка данного класса привела к выбору соединения 13 нафтален-1-yl-(с 4 пентилоксинафталенами - 1-yl) метанона, как кандидата на клиническую разработку против хронической боли. В данной работе мы описываем метод синтеза для 13 и оцениваем ключевые фармакологические признаки этого агониста со смешанным CB1/CB2, который показывает хорошую активность, биопригодность для перорального применения, и ограничение периферической нервной системой.


Рис 1. Структуры каннабиноидных агонистов и антагонистов.


Рис. 2. Конструктивная разработка патентованного ряда агонистов рецептора CB1/CB2 . Пунктирные линии указывают начальные траектории боковой цепи.


Синтез.
Синтез соединения 13 происходит тремя химическими этапами, из доступных на рынке недорогих исходных материалов (Схема 1). Эстерификация 1-нафтола (8) с 1-нафтоил хлоридом, сопровождаемая перегруппировкой Фриса результирующего эфира (9) с AlCl3 в толуоле, позволила бисарил кетону 10 иметь 62% выход через два этапа. Перегруппировка Фриса сложного эфира 9 даёт смесь 1,4-и 1,2-региозомеров в соотношении 66:34, но желае- мый продукт 1,4 может быть выделен из толуола путём кристаллизации. Открытая гидроксильная группа затем была алкилирована с 1-бромпентаном в ацетоне, чтобы получить 13 при общем выходе 59%. Хотя данный подход удовлетворяет условию получения многокилограммового количества 13, был определён более эффективный путь (Схема 2). Этот последний подход основан на региоселективной реакции Фриделя-Крафтса и в нём пропущена химическая ступень путём изменения на обратный порядка, в котором представлены заместители. Общий выход 13 от этой процедуры возрос до 76 %.
Соединение 13 было очищено путём кристаллизации от изопропилового спирта (пропан-2-ол), и монокристаллический рентгеновский анализ показал явную неплоскую конформацию и более или менее вытянутые боковые цепи (см. Дополнительную информацию).

Результаты и Обсуждение
Соединения, о которых сообщается в данной работе, были оценены "в пробирке" на их способности вытеснить [3H]-2 из клонированных человеческих рецепторов CB 1 и CB 2 , стабильно представленных в клеточных линиях человеческой зародышевой почки (HEK293) и яичника Китайского хомячка (CHO-K1), соответственно (Таблица 1). Функциональная активность отобранных соединений была оценена путём измерения их максимального воздействия на восстановление от вызванного форсколином накопления циклического аденозинмонофосфата в клетках HEK293 и CHO, выражающих человеческие рецепторы CB 1 и CB 2 , соответственно. Эффективность агониста (Emax) была выражена относительно её же у 2, взятой за 100 %. Отбор соединений для функционального пробирного анализа циклического аденозинмонофосфата (проиллюстрировано только на примере соединения 13), был основан на предварительной оценке анализа связывания в стимулируемом агонистом [35 S]-GTP--S, в котором большинство соединений, описанных здесь, показали полный агонизм (данные не приведены).

Было явно выраженное предпочтение олеофильным боковым цепям с нынешним рядом соединений, поскольку аналог бутокси (12) был в 23 раза более активен при CB1 , чем соединение-прототип (7). Укорачивание боковой цепи алкокси 12 вызвало 6-кратное понижение сродства (11), в то время как удлинение его на один углерод вызвало 3-кратное увеличение связи (13). Химические связи CB2 соединений 11-13 остаются постоянными приблизительно в 100 нМ, так, что селективность CB1 возрастает с увеличением длины цепи алкокси. Дальнейшее удлинение цепи (14) или введение концевой группы фенила (15) вызывало понижение химической связи в обоих подтипах рецептора, отражая органичения размера гидрофобной ячейки, в которую предположительно входит боковая цепь. Включение гетероатомов где-либо в цепи было одинаково вредно. Атом эфира кислорода соединения 13 мог бы быть замещен на NH (16) или NMe (данные, не показаны), без влияния на связывающую способность CB1 или CB230 и, поэтому его решили не включать в водородную связь. Тщательное исследование со множеством неклассических биоизостеров карбонила и других спейсерных групп подтвердили, что молекула карбонила, отделяющая два нафталиновых кольца, важна для высокой активности, 29 предполагая, что эта группа взаимодействует как очень специфичный акцептор с водородной связью.

Наконец, использование моноциклических заместителей ароила, или бензолового ядра вместо нафталинового, резко снижало активность. От этой группы, было отобрано соединение 13, для оценки "на живом организме", на крысе (rCB 1 IC 50 ) 22±5.1 нМ). Также была исследована "живая" селективность 13 в 60 рецепторных и ионных анализах, и не было замечено сильной связи до концентрации 10 M.


Схема 1. Синтез нафтален-1-yl-(4-пентилоксинафтален-1-yl) метанонаa

aРеактивы и условия: (a) 1-Нафтоил хлорид, Et3N, циклогексан/CH2Cl2, реальный масштаб времени, 1.5 часа (99 % ). (b) (i) AlCl3, толуол, 25 C, 16 часов; (ii) бутан-2-один, 2 М. HCl, H2O; (iii) толуол (кристаллизация) (63 % ). (c) (i) 1-Бромпентан, K2CO3, ацетон, 60 C, 16 часов; (ii) пропан-2-ол, H2O (кристаллизация) (95 % ).

Схема 2. Региоселективный Синтез Нафтален-1-yl-(4-пентилоксинафтален-1-yl) метанонa

Реактивы и условия: (a) 1-Бромпентан, K2CO3, бутан-2-один,
80 C (94 % ). (b) (i) AlCl3, толуол, 1-нафтоил хлорид, 20 C; (ii) 2 м. HCl, H2O; (iii) пропан-2-ол, H2O (кристаллизация) (81 % ).

"На живом организме", антигипералгезическая активность 13 была сравнена с его способностью выявить поведенческие признаки проникновения в ЦНС каннабиметрических компонентов (каталепсия, моторная дисфункция, антиноцицепция в острых моделях, и гипотермия). В модели нервнопатической механической гипералгезии пероральное назначение 13 (3 мг/кг; 8.1 мкмоль/кг) дало до 90%-ого восстановление от гипералгезии, с эффектом, который проявился быстро в начале (1 час) и имел длинную продолжительность (Рис. 3A). В отдельных экспериментах, антигипералгезический эффект от 13 замедлялся CB1- селективным агонистом/агонистом/инверсии 4 (0.3 мг/кг сек), но не CB2-селективным антагонистом SR 144528 (10 мг/кг сек, структура не показана), когда последний назначался за 30 минут до пероральной дозы 13. Этот полученный результат демонстрирует, рецепторы CB1 участвуют в нервнопатической боли, но бросает сомнение на участие рецепторов CB2 в этом конкретном анализе.

D50 вычисленное 3 часа спустя, после назначения, составило 0.17 мг/кг (0.46 мкмоль/кг), и хорошо сравнимо с таковыми из эталонных соединений 2 (0.08 мг/кг сек) и 3 (0.52 мг/кг сек), что также эффективно в той же самой модели. Однако, в отличие от соединений 2 и 3, которые очень активны в тестах ЦНС12, соединение 13 показало небольшую активность в этих тестах, производя эффект только в дозах, приблизительно в 170 раз больших, чем требуется для восстановления от гипералгезии (Рис. 3B: каталепсия используется, как репрезентативный критерий теста ЦНС). Хотя наблюдался небольшой эффект при 10 мг/кг перорально (27 мкмоль/кг перорально) при пробирном анализе каталепсии, эти данные указывают, что антигипералгезическая активность 13 получается от периферического механизма воздействия. Пиковый эффект в тестах ЦНС происходил через 6-9 часов после назначения, тогда как явно выраженная антигипералгезическая активность была очевидна при 1 часе, что указывает на недостаточное и медленное проникновение в ЦНС. Более того, побочные эффекты через ЦНС не наблюдались при 0.2 мг/кг перорально (болеутоляющая доза) и 2 мг/кг перорально, когда 13 назначался два раза в день в течение 5 дней, что указывает на отсутствие накопления в ЦНС.

Фармакокинетический профиль 13 после перорального и внутривенного назначения подопытным крысам Уистара показан в Таблице 2. Абсолютная биопригодность была хорошей (43 % ), указывая на то, что предсистемный метаболизм был ограничен. Большой объём распределения в равновесном состоянии (9.6 л/кг) и конечный период полувыведения (> 60 час) после внутривенного назначения, вероятно получились благодаря умеренному полному клиренсу (8 мл мин-1 кг-1), наряду с высокой химической связи ткани, ожидаемой для нейтрального, олеофильного соединения (log P= 6.85). Соединение 13 также показывает высокую химическую связь к белку плазмы (> 99 % ), что ограничивает движение из кровеносной системы и может быть причиной ограниченной активности в четырехэлементных тестах ЦНС. После назначения перорально 3 мг/кг, Cmax равное 1.13 мкM, наблюдось при последующем приёме через 1 час, тогда как максимальная концентрация в мозгу 0.24 мкмоль/кг была достигнута только при последующем приёме через 4 часа. Фармакокинетические исследования были поэтому в согласии с наблюдениями поведенческой фармакологии с точки зрения демонстрации медленного и время-зависимого проникновения 13 в ЦНС.

Метаболическая стабильность 13 в микросомах печени крысы и человека была высока: низкие присущие значения метаболического клиренса [<5 л мин-1 (мг микросомального белка)-1] со- гласуются с нашим ожиданием приемлемой биопригодности для человека. Тормозной потенциал цитохрома P450 в 13 определялся в человеческих микросомах печени при помощи крупных изоформ CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, и CYP3A4, для того, чтобы оценить потенциальную вероятность взаимодействий лекарства. Соединение 13 показало только низкий тормозной эффект против CYP2C9 (IC50) 80.8 (13.1 M) и было неактивным (> 200 M) против других изоформ. Взаимодействие с препаратами, назначаемыми совместно, было устранено данными способами приёма, и поэтому было засчитано, как маловероятное.
Соединение 13 не обладает генотоксичным потенциалом, как доказано отрицательными результатами, полученными в тесте аберрации хромосом на живом материале (клетки Китайского хо- мячка V79) и анализе обратной мутации (Тест Эймса).
В заключение мы исследовали биоизостерную замену ядра индола в мощных агонистах AAI CB с молекулой нафталина и оценили этот новый ряд на сродство к hCB 1 и hCB 2 . На живом материале, соединение 13 было активным полным смешанным агонистом CB1/CB2. На живом организме была показана хорошая пероральная биопригодность, что дало превосходный антигипералгезический эффект на крысиной модели нервнопатической боли, и не было видно каких-либо эффектов ЦНС при максимально эффективной болеутоляющей дозе 3 мг/кг, перорально. Эти результаты демонстрируют потенциальную полезность избирательной направленности на периферийные рецепторы CB.

Таблица 1. Связывающие способности (IC50) рецепторов hCB1 и hCB2 соединений 7 и 11-16 и функциональная активность (EC50) соединения 13

Связывающие способности рецепторов: концентрация, требуемая для замедления специфического связывания [ H]-2 к рецепторам hCB1 и hCB2 на 50 % в мембранах клеток HEK293 и CHO-K1, соответственно. Результаты выражены, как среднее значение по крайней мере при трёх определениях ± SEM, и были вычислены в НАЧАЛЕ при помощи логической подгонки b . Активности агониста выражены как среднее ± SEM для n = 3-13 независимых измерений. Emax в скобках - максимальный эффект проверяемого соединения в реверсировании, вызванном форсколином, накопления циклической АТФ в клетках HEK293 или CHO, выражающего либо hCB1, либо hCB2, соответственно, и выраженного как процент величины, полученной с 2. c . Все соединения дали удовлетворительные анализы - 1H ядерным магнитным резонансом, МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЯ ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ и анализом жидкостной хроматографии высокого разрешения (см. Дополнительную информацию). dСокращение:морф)4-морфолинил.eND- неопределено.





Рис. 3. (A) Восстановление от нервнопатической механической гипералгезии у крысы после перорального приема соединения 13 в 20 % кремофор/вода. Каждая точка представляет среднее значение ± SEM от порога отдёргивания лапки у группы из 12 животных. *P <0.05 сравнено с плацебо при дисперсионном анализе, после которого следовал тест на критерий подлинной значимости Тьюки. СМ. ссылку 12 о процедуре эксперимента. (B)Активностьсоединения 13 втестенакаталепсию. Животные были испытаны предварительно до (0 час) и до 24 часов после перорального приема 13 в 20 % кремофор/вода. Каждая точка представляет среднее значение ± SEM от шести животных на исследуемую группу. *P <0.05 по сравнению с носителем при дисперсионном анализе, после которого следовал тест на критерий подлинности значимости Тьюки. См. ссылку 12 о процедуре эксперемента.

Таблица 2. Фармакокинетическае параметры 13 у крысы Уистараа

*Величины представляют собой среднее значение только для n= 4. b Конечный период полувыведения. c Это значение представляет только приблизительно 30 % от площади под кривой.

Экспериментальный Раздел
1-Пентилоксинафталин.
Размешанная суспензия карбоната
калия (4.98 г, 36.03 ммоль) и 1 нафтол (4.33 г, 30.03 ммоль) в 2- бутаноне (120 мл) была нагрета до 80градусов C и размешана с обратным холодильником в течение ещё 30 мин, Затем добавлялся 1-Бромпентан (6.79 г, 5.6 мл, 44.97 ммоль), в течение 30 минут и смесь нагревалась при рециркуляции 24 часа. Добавлялись углекислый калий (2.08 г, 15.05 ммоль) и 1-бромпентан (2.3 г, 1.9 мл, 15.25 ммоль), и смесь помешивалась ещё 22 часа. Смеси дали охладиться до 20градусов C и помешивали 30 мин. Калийные соли были удалены путём фильтрации и промыты 2-бутаноном (20 мл). Комбинированный фильтрат был сгущён при 50-60градусов C и дегазирован при <10 мБар в течение 30 минут, чтобы получить 1- пентилоксинафталин (6.42 г, 29.96 ммоль, 99.8 % ), который имел чистоту 93.8 %, измеренную анализом жидкостной хроматографии высокого разрешения и использовался в следующем этапе без ис- следования [ОСТОРОЖНО: изделие чувствительно к свету].

Нафтален-1-yl-(4-пентилоксинафтален-1-yl) метанон (13).
Хло- рид алюминия (0.733 г, 5.5 ммоль) добавлялся порциями к размешиваемой смеси 1-пентилоксинафталин (1.18 г, 5.5 ммоль) в толуоле (12 мл) при 18-22 C. Получившийся чёрный раствор был обработан 1-нафтоил хлоридом (1.05 г, 0.83 мл, 5.5 ммоль) в тече- ние 30 минут. После того, как коричневая реагирующая смесь пе- ремешивалась дополнительно ещё 30 минут, 2M раствор HCl (24 мл) добавлялся в течение 30 минут [ОСТОРОЖНО: в начале очень экзотермично]. После следующих 15 минут перемешивания, раствору дали отстояться для того, чтобы облегчить разделение слоёв.
Нижний, мутный водный слой был отделён и извлечен с толуолом (5 мл). Комбинированная органическая фаза была вымыта водой (5 мл), высушена (Na2SO4), сгущена при 90градусов C и дегазирована приблизительно при 20 мБар в течение 20 минут, чтобы дать сырцу 13 (2.18 g) стать похожим на коричневое масло.
Сырой продукт был растворён в пропан-2-ол (10 мл) при 70градусов C и ему дали охладиться при 20градусов C, после чего была получена песчаная суспензия (может понадобиться затравка образцом, полученным хроматографически). Осаждённое вещество было отфильтровано, промыто последовательно пропаном-2-ол/вода (6 мл, 9:1) и вода (8 мл), и высу- шено при 60градусов C/4-10 мБар к постоянному весу, чтобы получить 13, в виде порошка бежевого цвета (1.65 г, 4.48 ммоль, 81 % ). Т. пл. 71.7-72.6градусов C (пропан-2-ол). IR (KBr) vmax 3100-3000 (ароматический CH), 2931, 2872, 2857 (алифатический CH), 1633 (C=O), 1617, 1575, 1511, 1430, 1269, 1242, 1091, 998, 830, 794, 781, 768 см -1. 1H ядерный магнитный резонанс (500 МГц, CDCl3) 9.02 (1H, d, J= 8.4 Гц), 8.43 (1H, br d, J= 7.7 Гц), 8.25 (1H, d, J= 8.4 Гц), 7.99 (1H, d, J= 8.2 Гц), 7.93 (1H, br d, J= 7.9 Гц), 7.69 (1H, dt, J= 5.4, 1.5 Гц), 7.61-7.58 (3H, m), 7.54 (1H, tm), 7.50 (1H, tm), 7.48 (1H, dd, J= 8.2, 7.0 Гц), 6.64 (1H, d, J= 8.2 Гц), 4.16 (2H,
t, J= 6.4 Гц), 1.95 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.45 (2H, sext), 0.98 (3H, t, J= 7.2 Гц). 13C ядерный магнитный резонанс (125 МГц, CDCl3) 199.0, 159.1, 138.9, 135.3, 133.9, 133.0, 131.4, 131.2, 128.9, 128.5, 128.4, 128.3, 127.3, 126.5, 126.2, 126.1, 126.0, 124.6, 122.5, 102.9, 68.7, 28.9, 28.5, 22.6, 14.2. Рассчитано для C26H24O2·0.25H2O: C 83.73, Час 6.62. Найдено: C 83.91, Час 6.89. MS (ESI +) m/z 369 (М. + H+; 100 % ). МАСС- СПЕКТРОМЕТРИЯ ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ (ESI +) вычислено для C26H25O2 (М. + H+), 369.1855; найдено, 369.1857.
Альтернативный синтез 13 через нафталин-1-карбоксильную кислоту сложный эфир нафтален-1-yl (9) и (4- гидроксинафтален-1-yl)-нафтален-1-yl метанон (10) описан в ссылке 28.


[4-(2-Морфолин-4-yl этокси) нафтален-1-yl] нафта- лин-1-yl метанон (7).
К раствору 4-(2- гидрооксиэтил)морфолина (0.66 г, 5.03 ммоль) и трифенилфосфин (1.32 г, 5.03 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) при комнатной температуре был добавлен раствор 10 (1.5 г, 5.03 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (1.09 мл, 5.03 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) по каплям в течение более 15 мин.
Когда добавление было закончено, смесь размешивалась при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь была разбавлена водой (200 мл) и извлечена с этилацетатом (3 х 100 мл). Извлечения этилацетата были смешанными, промыты насыщенным солевым раствором, высушены (MgSO4), отфильтрованы, и поглощены прямо на силикагель.
Хроматография на силикакелеге с этилацетатом как элюэнт дала название соединению, 0.69г, 33 %. Т. пл. 159- 161градусов C. 1H ядерный магнитный резонанс (400 МГц, диметил- сульфоксид-d6) 8.88 (1H, d, J= 8.4 Гц), 8.33 (1H, d, J= 8.4 Гц), 8.17 (1H, m), 8.08 (1H, d, J= 8.4 Гц), 8.04 (1H, d, J= 8.4 Гц), 7.74 (1H, t, J= 8.1 Гц), 7.7-7.5 (6H, m), 6.99 (1H, d, J= 8.4 Гц), 4.35 (2H, t, J) 7.2 Гц), 3.63-3.54 (4H, m), 2.89 (2H, t, J= 7.2 Гц), 2.6-2.5 (4H, m). IR (KBr) max 3050-2800, 1639 (CdO), 1573, 1511, 1428, 1328, 1272, 1264, 1251, 1217, 1116, 1085, 1005, 793, 782, 771 см-1. MS (ESI +) m/z 412 (М. + H+; 100 % ). МАСС- СПЕКТРОМЕТРИЯ ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ (ESI +) вы- числено для C27H26NO3 (М. + H+), 412.1913; найдено, 412.1912.

Нафтален-1-yl-(4-пропоксинафтален-1-yl) метанон (11).
Приготовлено, как описано для соединения 7 с 1 пропанолом (0.031 г, 0.52 ммоли), чтобы дать название соединению, 0.078 г, 45%-ый выход, следующая хроматография на силикагеле с 2%-ым диэтиловым эфиром /циклогексаном, как элюэнт. 1H ядерный магнитный резонанс (200 МГц, CDCl3) 9.01 (1H, d, J= 8.9 Гц), 8.43 (1H, d, J= 8.4 Гц), 8.25 (1H, d, J= 8.3 Гц), 8.06-7.88 (2H, m), 7.78-7.41 (7H, m), 6.67 (1H, d, J= 8.3 Гц), 4.13 (2H, t, J= 6.7 Гц), 2.09-1.88 (2H, sext, J= 7.3 Гц), 1.14 (3H, t, J= 7.8 Гц). MS (ESI +) m/z 341 (М. + H+; 100 % ). МАСС- СПЕКТРОМЕТРИЯ ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ (ESI +) вы- числено для C24H21O2 (М. + H+), 341.1542; найдено, 341.1541.

Нафтален-1-yl-(4-бутоксинафтален-1-yl) метанон (12).
Готовится, как описано для соединения 7 с 1 бутанолом (0.46 г, 6.22 ммоль), чтобы дать название соединению, 1.84 г, 84%-ый выход, после хроматография на силикагеле с 10%-ым этилацетатом в циклогексане как элюэнт. 1H ядерный магнит- ный резонанс (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) 8.89 (1H, d, J= 8.5 Гц), 8.34 (1H, d, J= 8.5 Гц), 8.16 (1H, m), 8.08 (1H, d, J= 8.5 Гц), 8.04 (1H, d, J= 8.5 Гц), 7.74 (1H, t, J= 7.8 Гц), 7.7-7.5 (6H, m), 6.97 (1H, d, J= 8.5 Гц), 4.24 (2H, t, J= 6.9 Гц), 1.93- 1.81 (2H, квинта, J= 7 Гц), 1.62-1.5 (2H, sext, J= 7 Гц), 1.0 (3H, t, J= 7.2 Гц). IR (плёнка) max 3050, 2958, 2932, 1647 (CdO), 1576, 1511, 1460, 1428, 1327, 1271, 1243, 1215, 1158, 1088, 792, 780 см 1. MS (ESI +) m/z 355 (М. + H+; 100 % ). МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЯ ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ (ESI +) вычислено для C25H23O2 (М. + H+), 355.1698; найдено, 355.1697.

(4-Гексилоксинафтален-1-yl) нафтален-1-ylметанон (14).
Готовится, как описано для соединения 7 с 1-гексанол (0.046 мл, 0.37 ммоль), чтобы дать название соединению, 0.1 г, 77%-ый выход, после хроматографии на силикагеле с 5%-ым диэтиловым эфиром в циклогексане как элюэнт. 1H ядерный магнитный резонанс (400 МГц, CDCl3) 8.99 (1H, d, J= 8.5 Гц), 8.40 (1H, d, J= 8.4 Гц), 8.22 (1H, d, J= 8.5 Гц), 7.99 (1H, d,
J= 8.2 Гц), 7.93 (1H, d, J= 8.5 Гц), 7.67 (1H, m), 7.6-7.47(6H, m), 6.66 (1H, d, J= 8.2 Гц), 4.17 (2H, t, J= 6.4 Гц), 1.96-1.92 (2H, m), 1.6-1.3 (6H, m), 0.92 (3H, t, J= 6.2 Гц). MS(ESI +) m/z 383 (М. + H+; 100 % ). МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЯ ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ (ESI +) вычислено для C27H27O2 (М. + H+), 383.2011; найдено, 383.2013.

Нафтален-1-yl-(4-фенэтилоксинафтален-1-yl) мета- нон (15).
Готовится, как описано для соединения 7 с 2- phenylethanol (0.047 мл, 0.38 ммоль), чтобы дать название соединению, 0.141 г, 90%-ый выход, после хроматографии на силикагеле с 5%-ым диэтилом эфир в циклогексане как элюэнт. 1H ядерный магнитный резонанс (200 МГц, CDCl3) 8.96 (1H, d, J= 8.4 Гц), 8.37 (1H, d, J= 8.4 Гц), 8.22 (1H, d, J= 8.4 Гц), 8.02-7.83 (2H, m), 7.75-7.18 (12-ый, m), 6.61 (1H, d, J) 8.4 Гц), 4.35 (2H, t, J= 7.9 Гц), 3.23 (2H, t, J= 7.4 Гц). MS (ESI +) m/z 403 (М. + H+; 100 % ). МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЯ ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ (ESI +) вычислено для C29H23O2 (М. + H+), 403.1698; найдено, 403.1699.

Нафтален-1-yl-(4-пентиламинонафтален-1-yl) ме- танон (16).
К раствору 10 (5 г, 16.78 ммолей) в сухом пиридине (15 мл) в 0градусов C был добавлен по каплям, трифторометансульфо- новый ангидрид (3.11 мл, 18.66 ммоль). Смесь размешивалась при комнатной температуре в течение 30 минут и ей дали нагреться до комнатной температуры в течение более чем 18 часов. Летучие компоненты были удалены при пониженном давлении и сырой продукт был растворён в этилацетате (100 мл) и промыт последовательно водой и насыщенным солевым раствором высушен (MgSO4), отфильтровали, выпарен, чтобы дать трифторометансульфоновую кислоту 4-(нафталин-1- карбонил)нафтален-1-yl сложный эфир как жёлтое масло, которое использовалось напрямую на следующем этапе.
Таким образом был приготовлен раствор сырого трифлата, (0.34 г, 0.792 ммоль) и 1-аминоментан (0.11 мл, 0.95 ммоли) в сухом толуоле (4 мл) был добавлен в высушенную пламенем колбу, содержа- щую t-бутилат натрия (0.106 г, 1.11 ммоль), палладий - (II) ацетат (0.01 г, 0.045 ммоль), и rac-BINAP (0.011 г, 0.038 ммоль) в среде аргона. Смесь была нагрета при 80градусов C с перемешиванием в течение 4 часов и затем охлаждена при комнатной температуре. Сырая смесь была поднята в EtOAc (25 мл) и промыта по- следовательно водой и насыщенным соляным раствором, высушенна (MgSO4), отфильтрована, и выпарена, чтобы получилось коричневое масло. Оно было очищено хроматографией на силикагеле с 5%-ым диэтиловым эфиром в циклогексане как элюэнт, чтобы дать название соединению, 89 мг, 31 % (неисправлено для непрореагировавшего трифлата). 1H ядерный магнитный резонанс (400 МГц, CDCl3) 9.32 (1H, d, J = 8.6 Гц), 8.04 (1H, d, J= 8.4 Гц), 7.87 (1H, d, J= 8.1 Гц), 7.83 (1H, d, J= 8.1 Гц), 7.75 (1H, d, J= 8.2 Гц), 7.62 (1H, m), 7.5-7.3 (6H, m), 6.28 (1H, d, J= 8.4 Гц), 4.99 (1H, br s), 3.22 (2H, br s), 1.74-1.64 (2H, m), 1.4-1.2 (4H, m), 0.86 (3H, t, J= 7 Гц). MS (ESI +) m/z 368 (М. + H+; 100 % ). МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЯ ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ (ESI +) вычислено для C26H26NO (М. + H+), 368.2014; найдено, 368.2017.

Имеется дополнительная информация: Общие эксперимен- тальные подробности и дальнейшие данные исследования (жидкостная хроматография высокого разрешения) для всех новых соединений, подробности "на живом организме" и "в пробирке", фармакологические пробирные анализы и кристал- лографические данные для состава 13. Этот материал доступнен бесплатно через Интернет на сайте http://pubs.acs.org.

исп. материал: http://www.sendspace.com/file/xswlsw